Tiền thân từ hai Trường Quốc học Vinh và Trường Chuyên khoa Huỳnh Thúc Kháng. Trường Quốc học Vinh (Collège de Vinh) thành lập ngày 01 tháng 9 năm 1920, năm1943 đổi tên là Trường Quốc học Nguyễn Công Trứ. Trường Chuyên khoa Huỳnh Thúc Kháng được tách ra từ trường Quốc học Huế năm 1947; đến năm 1950, thực hiện cuộc cải cách giáo dục lần thứ nhất, hai trường này sáp nhập lại và lấy tên là Trường phổ thông cấp 3 Huỳnh Thúc Kháng. Từ năm 1962, do sự nghiệp giáo dục phát triển, trên địa bàn tỉnh Nghệ An có nhiều trường cấp 3 được thành lập, trường được đổi tên là trường phổ thông cấp 3 Vinh; đến năm 1976 đổi tên là Trường phổ thông cấp 3 Vinh I. Năm 1981 đổi lại tên là Trường trung học phổ thông Huỳnh Thúc Kháng cho đến ngày nay. Đây là mái trường nổi tiếng bởi truyền thống dạy tốt - học tốt, nơi đây đã là một trong những chiếc nôi đào tạo nhiều hiền tài cho đất nước. Trường có đội ngũ cán bộ, giáo viên có năng lực chuyên môn vững vàng, tâm huyết vì mục tiêu phát triển của nhà trường, nhiều thầy cô giáo là Nhà giáo ưu tú, Tài năng sư phạm, Giáo viên dạy giỏi, Chiến sỹ thi đua các cấp… Các thầy cô thực sự là tấm gương sáng cho học sinh noi theo, trở thành niềm tự hào của các thế hệ học sinh. Học sinh của trường nổi tiếng về sự thông minh, hiếu học, Nhiều học sinh ưu tú đã trở thành cán bộ lãnh đạo cao cấp của Đảng và Nhà nước, là cán bộ chủ chốt của các bộ, ngành từ Trung ương tới địa phương, là các tướng lĩnh trong lực lượng vũ trang, là Anh hùng Lao động, AHLLVTND, là những giáo sư, viện sỹ, tiến sỹ, nhà khoa học, nhà giáo, nhà văn, nhà thơ, nhạc sỹ nổi tiếng, nhiều học sinh trở thành các doanh nhân thành đạt, những người lao động giỏi…đóng góp cho sự phát triển của địa phương và đất nước. Học sinh trường Huỳnh đã được giáo dục toàn diện, dù công tác trên lĩnh vực nào cũng luôn có sức vươn lên mạnh mẽ để khẳng định bản lĩnh, ý chí và tố chất thông minh của mình.

Trường đã được tặng nhiều Bằng khen, cờ thi đua của Chính phủ, Bộ Giáo dục và Đào tạo, UBND tỉnh. Trường được Nhà nước tặng thưởng Huân chương Lao động, Huân chương Độc lập và đặc biệt là trường THPT đầu tiên của Nghệ An được tặng danh hiệu Anh hùng Lao động.